Willem Frederik studeerde in Leiden en Groningen en nam daarna dienst in het leger van Frederik Hendrik van Oranje. In 1640 nam hij deel aan de strijd om Hulst, waarbij zijn oudere broer Hendrik Casimir sneuvelde. Vervolgens ontstond een conflict met Frederik Hendrik van Oranje wie Hendrik Casimir zou opvolgen als stadhouder van Friesland, Groningen en Drenthe. Als opperbevelhebber van het leger weigert Frederik Hendrik dan ook om Willem Frederik tot veldmaarschalk te benoemen. Willem Frederik doet er alles aan om Frederik Hendriks vertrouwen te winnen. Uiteindelijk werd Willem Frederik stadhouder van Friesland en Frederik Hendrik van Groningen en Drenthe. Tegen die tijd was de Tachtigjarige Oorlog bijna ten einde. In 1650, na het overlijden van Frederik Hendrik en van zijn zoon en opvolger Willem II, werd hij alsnog stadhouder van Groningen en Drenthe. Zijn benoeming tot veldmaarschalk van de Republiek wordt enkele malen door de republikanse regentenpartij onder Johan de Witt en Cornelis de Graeff tegengehouden. In 1662 werd hij door de Staten van Friesland aan het hoofd van een klein expeditieleger gesteld dat de orde in de stad Groningen, waar problemen waren ontstaan rond Johan Schulenborgh, herstellen.
Tijdens een jachtpartij wilde Willem Frederik een schot lossen met zijn zadelpistool, dat weigerde af te gaan. Bij het schoonmaken van het pistool kreeg hij een schot door zijn kin en kaak (24 oktober). Al zijn tanden zaten los en hij kon niet meer slikken. Een week later stierf hij.[1] Zijn stoffelijk overschot werd bijgezet in de Grafkelder van de Friesche Nassau's in Leeuwarden.
Hij werd na zijn dood in 1664 opgevolgd door zijn zoon Hendrik Casimir II; de weduwe Albertine Agnes werd "regentes" voor haar zoon.
Amalia van Oranje Nassau 1655-1695
Hendrik Casimir II van Oranje Nassau Dietz , Prins van Oranje Nassau 1657-1696 Gehuwd in 1683 met
Hendriette Amalia van Anhalt Dessau hieruit
