Bij het overlijden van zijn vader in 1696 werd hij vorst van Nassau-Dietz en tot stadhouder benoemd van de gewesten Friesland en Groningen. Zijn moeder trad op als regentes tot 1707. Toen nam Johan Willem Friso de functie van stadhouder van Friesland daadwerkelijk op zich, en in 1708, toen hij meerderjarig werd tevens het stadhouderschap van Groningen.
Als enige erfgenaam van zijn achterneef stadhouder Willem III, die in 1702 overleed, erfde hij de titel Prins van Oranje. Echter, direct na het openvallen van het testament, maakten ook de Fransman Frans Lodewijk van Conti en Willems neef Frederik I van Pruisen aanspraak op de titel Prins van Oranje. In 1711 werd besloten de erfeniskwestie in Den Haag te bespreken.
Johan Willem Friso nam als generaal deel aan de Spaanse Successieoorlog. Bij de slag bij Malplaquet op 11 september 1709, ontstond een misverstand tussen hem en de Britse commandant, Marlborough. Hierdoor verloren vele duizenden Nederlanders het leven in deze bloedige veldslag. De slag werd toch beslist in het voordeel van de geallieerden. Op weg naar Den Haag i.v.m. een bespreking met zijn rivaal voor de titel, Frederik van Pruisen, over de erfenis verdronk de 23-jarige Johan Willem Friso op 14 juli 1711 bij de oversteek van Moerdijk naar Strijensas over het Hollandsch Diep. Kort daarna, op 1 september 1711, werd zijn zoon Willem IV van Oranje-Nassau geboren. Op 25 februari 1712, ruim 7 maanden na zijn dood, werd Johan Willem Friso begraven in de Grote of Jacobijnerkerk te Leeuwarden.
Anna Charlotte van Oranje Nassau 1710-1777 Gehuwd met
Frederik van Baden 1703-1732 hieruit
Karel Frederik van Baden Durlach 1728-1811